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中西医治疗慢性肝病的优势与不足

发布时间:2019年09月12日 23:50:40  作者:戴偕发  来源:快乐教育网  浏览:   【】【】【
对于慢性肝病的治疗中西医各有优势,我们在实际工作中应善于总结临床经验,密切关注医疗前沿动态,不断夯实自己的中西医理论功底,扬长避短,发挥优势,为解决患者疾苦而努力。
摘要:通过对中西药调节免疫、抗病毒、抗肝纤维化、改善症状、体征等方面的论述,总结了中西医治疗慢性肝病的优势及存在问题,并展望了中医药治疗慢性肝病的前景。
关键词:慢性肝病;中西医;优势;不足;
慢性肝病是指各种因素长期作用引起肝功能损害的总称,包括病毒性、酒精性、药物性、自身免疫性肝病等,据肝病患者不同的临床表现中医辨病为“黄疸”“胁痛”“鼓胀”“癥瘕”等。各种肝病迁延不愈,不但长期困扰着患者,对于医疗工作者而言也比较棘手。西医在慢性肝病的病理机制方面研究比较深入,在治疗上,干扰素、核苷(酸)类似物(NA)等抗病毒药物的研制与开发,对于肝病患者延缓疾病进展、延长生存时间发挥了重要作用。中医药治疗肝病强调个体化治疗,以辨证施治为原则,具有有效、副作用小、可长期服用等特点,在改善患者症状、提高生存质量方面,具有特别的优势。以下从四个方面论述中西医治疗慢性肝病的优势与不足。
1.调节免疫方面  以补肾健脾、扶正培本为主的复方中药制剂可提高慢性肝病患者机体免疫反应,从而达到改善症状、增强疗效目的。
HBV对肝细胞的损害主要是通过细胞免疫所介导的免疫应答反应,其中CTL的作用最为重要。邢宇锋、童光东等[1]采用中医补肾清透和补肾健脾的方法治疗慢性HBV携带者,证实该方法有一定的抑制HBV复制作用,可能通过恢复特异性T细胞免疫功能而得以实现。慢性丙型肝炎除HCV感染的直接致病作用外,Tc细胞介导的细胞免疫在肝细胞损害中也起着关键作用,慢丙肝患者中较高的ANA和SMA检出率提示自身免疫反应所致的肝损伤亦是致病因素之一[2]。中药治疗慢丙肝多以益气、健脾、活血、解毒、利湿等复方制剂为主,或辨证施治、或经方加减、或联合西药治疗,方药组成以黄芪、丹参、生薏苡仁、白术、枸杞子等出现频率较多,可改善肝功能,增强机体抗病能力,诱发机体产生干扰素,而达到抑制或清除病毒的作用。
对于单味中药来说,具有增强免疫功能作用的中药以扶正固本药为主,如黄芪、灵芝、补骨脂、肉从蓉、鳖甲、沙参、麦冬、女贞子、当归、阿胶、冬虫夏草、白术、党参、茯苓等;抑制免疫反应作用的以清热解毒、活血化瘀药物为主,如黄芩、黄连、白花蛇舌草、蒲公英、桃仁、当归、川芍、大黄、赤芍、丹参等。具有双向调节作用的有:黄芪、党参、甘草、生地、龟版、冬虫夏草、丹参、红花、白花蛇舌草、黄连、穿心莲等[3]。这些药物大多可以提高巨噬细胞吞噬功能,促进T淋巴细胞E玫瑰花结形成和转化,激发多种与免疫和抗炎反应有关的生物活性因子的产生,诱导干扰素产生[4]。
西医用于治疗慢性病毒性肝炎的免疫调节剂有胸腺肽类,白细胞介素类,免疫核糖核酸类,转移因子类、干扰素和其他各种特异性和非特异性促免疫制剂等。胸腺肽类以胸腺素α1(日达仙)最为常用,宜低温储存、不宜与其他免疫增强药物同时使用,在应用过程中需定期对T细胞亚群进行监测以免由于免疫激发过剩,造成肝细胞损伤,有过敏史者禁用。其他类免疫调节剂可有发热、局部疼痛红肿、皮疹、瘙痒、短暂性肝功异常等不良反应。
小结:西药多以增强机体免疫反应为主,但对于免疫反应过强的慢性肝病(如自身免疫性肝病、慢性重型肝炎等)宜慎用,以免加重免疫损伤。另外,常见的皮疹、瘙痒等过敏反应及较高的经济花费亦限制其广泛使用。中药可双向调节机体免疫反应,“强者弱之、不足者补之”,从而达到“以平为期”的目的。且遵循辩证论治、因人而异的个体化治疗原则,使用、储存较为方便、不良反应少。但在临床上,这类中药制剂适用于作为抗病毒及保肝的辅助治疗,单独使用则疗效较差。目前就如何运用中药调节免疫,打破慢性无症状HBV携带者和CHB患者体内产生的免疫耐受,使有效的抗HBV免疫应答得以恢复,从而降低病毒载量,乃至彻底清除病毒,是研究的热点之一。
2.抗病毒方面  抗病毒治疗对于慢性肝病患者而言,有着划时代的历史意义。
目前国内外公认有效的抗乙肝病毒药物主要包括干扰素和NA两大类,二者治疗各有优缺点。前者疗程相对短而固定、无明显耐药性、HBeAg 血清学转换率较高而且停药后疗效较持久,但需注射给药、不良反应较多、不适于失代偿性肝硬化患者。后者口服给药、抗病毒活性强、无明显不良反应,但疗程长且不固定、HBeAg 血清学转换率较低、停药后疗效不持久、长期应用有耐药性。在多数情况下选择干扰素类还是NA主要取决于医生个人经验和患者意愿。但总体来说,HBeAg 阳性、年龄较轻、ALT 较高、HBV-DNA 相对较低、近期有婚育计划或因其他原因希望短期有限疗程者,可能更适合干扰素类治疗;HBeAg 阴性、年龄较大、已发生肝硬化特别是已进展到失代偿性肝硬化者、已结婚生育或短期内无婚育计划者、不能或不愿耐受干扰素类不良反应者,可能更适合核苷( 酸) 类似物治疗[5]。丙型肝炎患者抗病毒治疗目前仍以聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林方案为主。2014年2月美国发布的最新丙肝治疗指南中[6],核苷酸聚合酶抑制剂Sofosbuvir与蛋白酶抑制剂simeprevir被列为丙肝治疗的推荐药物。无干扰素治疗丙型肝炎时代的到来宣告了近十年来丙肝研究的巨大进步,但日均1800美元的巨额花费又是制约其普及的瓶颈[7]。
2010年全球疾病负担研究报告中,亚太地区病毒性肝炎中以乙型肝炎和丙型肝炎为主,分别占到60%和27%。我国 2010 版指南将普通干扰素 α、聚乙二醇化干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定均列为一线药物,但明确建议如果条件允许,应尽量选用高效、低耐药的药物。这与 2009 年AASLD 指南和EASL指南优先推荐聚乙二醇化干扰素 α、恩替卡韦和替诺夫韦酯有所不同,主要原因就是考虑到我国的经济发展水平和医保报销政策等方面的现实情况[5]。
制约干扰素推广使用除经济原因外,最主要因素是其产生的不良反应。类流感样综合征为最常见的不良反应。白细胞及中性细胞计数在开始应用干扰素治疗2周迅速下降,停药后可迅速恢复至基线水平。干扰素可使血小板计数下降10%-50%,往往持续整个疗程。食欲不振、腹胀、味觉异常等消化道反应可能与其应用干扰素治疗后引起的肝功能异常有关。甲状腺功能的异常在干扰素的治疗中越来越受到人们的重视[8]。亦有报道干扰素可导致神经精神系统不良反应,严重抑郁者甚至有自杀行为,一旦有抑郁倾向建议立即停止治疗,以免发生不良后果。长期干扰素治疗引起轻中度脱发的病例时常见到,停药后大多可以恢复,而荨麻疹多为自限性,严重者需要减量治疗。其他少见的不良反应因发生比例较少,如肾损害、内分泌的影响、心血管并发症的发生、间质性肺炎、严重过敏反应等等,因后果严重,一旦出现即停用干扰素治疗,同时立即进行相应处理[9]。
NA所致的不良反应主要包括肾小管病、周围神经病和乳酸酸中毒等。肾小管病主要见于阿德福韦酯和替诺福韦,其肾毒性均与药物剂量相关;导致肌病(横纹肌溶解症)的药物主要为替比夫定,亦有拉米夫定引起肌病的个案报道;周围神经病主要见于替比夫定与干扰素联合治疗,亦有恩替卡韦引起周围神经病的个案报道;在抗HBV治疗中,乳酸酸中毒仅见个案报道,我国未见相关报道。NA因其治疗的长期性、耐药风险发生的可能性、经济花费、潜在的不良反应等因素影响了患者治疗的依从性。
近年来,中药抗肝炎病毒作用的研究多以复方制剂临床观察或联合西药抗病毒治疗为主,作用机制不明确,缺乏循证医学数据支持,但可缓解干扰素不良反应、提高抗病毒治疗效果。
国内有对1000多种中药进行了体外抑制乙肝病毒的实验,发现其中数十种中药有抑制乙肝病毒作用,如大黄、贯众、虎杖、板蓝根、苦味叶下株等。山豆根其注射液商品名即肝炎灵,对乙肝患者HBV-DNA、HBeAg有部分转阴作用。以甘草有效成分制成的中成药如甘草甜素、甘利欣、强力宁等,可促进HBeAg消失、抗HBe产生,且对丙肝病毒也有一定抑制作用[3]。田广俊、池晓玲[10]等研究表明:复方小柴胡汤有减轻长效干扰素不良反应(多系统症状),升高外周血白细胞、中性粒细胞数目,提高ALT复常率,提高患者的耐受性、依从性等多方面的优势。杜镭、李晓杰[11]观察生血饮水煎剂对干扰素导致的骨髓抑制及不良症状的预防和治疗作用,结果显示生血饮为预防和治疗干扰素副反应的有效方剂。朴春善[12]以重组干扰素配合加味逍遥散治疗肝郁脾虚兼瘀血阻络证的慢性丙肝病人58 例,有效率达89. 66% ,与单用干扰素组的有效率65. 52%比较,差异有显著性意义。杜伟[13]以加味甘露消毒丹联合干扰素治疗慢性丙肝28例,6个月后较对照单用干扰素组的症状积分降低,肝功能指标明显改善,病毒持续转阴率较高,说明加用加味甘露消毒丹可以取得更好的疗效。
小结:干扰素、NA等抗病毒药物的临床应用是治疗学的重大进展,但治疗的长期性、巨大的经济花费、不良反应及耐药可能性在某种程度上制约了其应用。对于丙型肝炎而言,蛋白酶抑制剂的研发,提示了丙肝治疗突飞猛进的变革。而对于乙肝患者来说,NA只能抑制而不能清除乙肝病毒感染,根治慢性乙型肝炎目前仍是医学追求的目标,中医药在增强抗病毒效果、改善不良反应等方面有明显优势,其直接抑制病毒复制的近期疗效方面与干扰素、NA存在一定差距,其抗病毒治疗机制仍需继续研究,
3 抗肝纤维化方面  慢性肝病大多数都有肝纤维化,其中25~40%最终发展成肝硬化,乃至肝癌。阻断肝纤维化成为了慢性肝病治疗中的一个关键问题。慢性肝病若能及早发现和治疗,肝纤维化病理过程一般可以被阻断或逆转[14]。目前对于肝纤维化的研究多从其发病机制、形成机制、HSC的功能、肝纤维化形成过程中的相关细胞因子、转录因子、信号转导通路等进行了广泛深入的研究,其防治是当今肝病治疗的难点,也是热点之一。目前西医较为公认的抗肝纤维化药物有秋水仙碱和干扰素,秋水仙碱抗肝纤维化的作用较为肯定,但因其不良反应较多,目前未广泛用于临床。干扰素可以抑制HSC的活化和增殖,减少ECM的合成,而对细胞因子拮抗剂TGF-b1生成不影响,从而发挥抗肝纤维化的作用,但其不良反应较多。
肝纤维化是一个“由实转虚、由气入血及络”的动态病变过程。湿热疫毒残留难尽是启动因子和持续因素,正气虚弱是内因和转归,肝血淤阻是病理基础。中医药有关抗肝纤维化复方研究的立法组方主要集中于活血化瘀和扶正(益气养血或补益肝肾)两大类的结合[15]。据调查,1855例肝病患者按中医辨证分型被辨证为阴虚血瘀证1555例,占83.8%;痰瘀滞络证503例,占27.1%;肝郁脾虚证946例,占51.0%;肝郁气滞证721例,占38.9%;湿热内蕴证402例,占21.7%;肝郁血瘀证183例,占9.7%[3]。由此可见瘀证几乎存在于慢性肝病每个阶段,活血化瘀法亦贯穿肝病治疗始终。临床及实验研究证实,活血化瘀法可以改善肝脏微循环,疏通血流清除肝内瘀积,促使肝纤维降解吸收,从而起到抗肝纤维化作用[16]。安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀片、大黄蛰虫丸等已广泛用于临床,且疗效可靠。活血化瘀软坚的中药,如丹参、桃仁提取物、虫草菌丝以及丹参、黄芪为主的复方制剂和甘草酸剂对于早期肝硬化的抗肝纤维化治疗有一定疗效[17]。
小结:西医对慢性肝病肝纤维化的机制研究较为透彻,但可用于临床的药物少、且副作用明显。单味中药或中药复方对肝组织学、血清肝纤维指标等变化改善明显,充分证实其抗肝纤维化作用,但其细胞学机制不明,研究多局限于临床观察、小样本的造模动物实验,而不能针对具有某种中医证候的动物模型,使中药复方的应用失去了中医特色。研究具有中医证候特征的肝纤维化动物模型,揭示肝纤维化不同证候的作用机制,是目前中药复方研究应该努力解决的问题之一[18]。
4 症状、体征方面  慢性肝病患者常有纳差、乏力、胃脘不适、胁肋疼痛、皮肤瘙痒、双目、小便色黄、大便不调、皮肤赤丝血缕等症,至肝硬化或肝癌晚期,常有腹胀如鼓、尿少、皮肤黄染、四肢面目浮肿等症状。西医以保肝、抗炎、调节免疫、抗病毒、输注白蛋白、血浆等综合治疗为主,在改善临床症状体征上效果明显。但对于难治性腹水、癌性胸腹水、高胆红素血症等顽症,西医治疗往往效果不佳,易诱发或合并严重并发症,如低钠低氯血症、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合症、肝性脑病等,这些均在一定程度上影响患者生存质量。 
 肝硬化腹水是肝硬化失代偿期的常见并突出的临床表现之一,一般认为其发生机制主要有三个方面因素:门静脉压力升高、血浆胶体渗透压下降、有效血容量不足;首要治疗原发病,并予保肝、降酶、护胃,在此基础上给予利尿消肿、降门静脉高压和输血浆、白蛋白等措施。西医治疗肝硬化腹水疗效确切,但存在复发率高、并发症多、无法遏制疾病进展、且费用昂贵等缺点。中医把肝硬化腹水归于“臌胀”范畴,认为其病机为肝、脾、肾功能失调,致气滞、血瘀、水停,属本虚标实证,治疗上主要有辨病论治和辨证论治两种,前者主要用固定方剂加减治疗,后者则是根据不同的辩证分型处以不同的方剂进行治疗,治则不离健脾、补肾以治本,行气、活血、利水、通利三焦以治标,多以中药复方煎剂口服为主,或联合西药利尿等常规治疗。近年来中医外治法在改善腹水症状的研究亦有明显发展,如中药利水方剂外敷神阙穴、针灸透穴、艾灸温通、穴位封闭等,对于改善腹胀、尿少等症状有效。中药复方制剂对肝硬化轻-中度腹水症状改善明显,但对于大量腹水、或伴有感染、低钠血症等并发症的治疗就没有西药便捷、效果明显。临床上必须采用多种方法综合治疗,才能取得理想的疗效。近年来中西医结合治疗肝硬化腹水得到广泛发展,且疗效可靠。
黄疸亦是慢性肝病的重要体征之一,出现于慢性肝病的各个阶段。西医治疗多以保肝、降酶、退黄、调节免疫等综合治疗为主,必要时予血浆、白蛋白等支持治疗、或血浆置换、肝移植等预防肝衰竭,对于原发性胆汁性肝硬化或淤胆性肝炎目前以优思佛治疗为主,但效果一般、且疗程长。临床研究证实,优思佛配合活血化瘀类中药制剂,或静滴甘草类制剂,效果明显。中医认为治疗黄疸首辩阴阳,认为“黄家所得,从湿得之”,“四肢苦烦,脾色必黄,瘀热以行”,提示血分瘀热为黄疸病机之一,湿、热、瘀、毒为致病病理因素,疏肝利胆、清热化湿、凉血活血、泻下排毒为基本治则,但宜注意顾护脾土、扶助正气。久病黄疸者,往往出现湿邪入络、痰瘀互结之象,宜加入活血化瘀之品。关幼波[19]有“治黄先治血,血行黄易却”,汪承柏[20]重用赤芍(30-60g)退黄,毛德文[21]用大黄煎剂(醋制大黄、乌梅各30g)保留灌肠治疗高胆红素血症等对黄疸病的治疗都有着指导意义。中医药对改善黄疸症状疗效可靠,采用辨证施治组方,对黄疸病程久者,予活血化瘀之品,以改善肝脏微循环、疏通肝胆管瘀滞,以助黄疸消退;对黄疸指数高、或有神志异常者辅助结肠给药,以通腑醒脑清肠、排除肠道内毒素。西医以综合治疗为主,大多能促使黄疸消退,但对于淤胆性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、AIH合并PBC等代谢、免疫性肝病所致黄疸往往疗效不佳,而联合中药辨病、辩证施治,临床治疗效果明显。
 其他如缓解纳食差、胁痛不适、脘腹饱胀、恶心、大便或结或溏等症状上,都体现了中医药特有的优势,不一一而述。
综上所述,对于慢性肝病的治疗,中西医在治疗上分别发挥了其优势,也暴露出了不足之处。
干扰素、NA等抗病毒药物的使用,延缓了慢性肝病的进展,可降低肝癌发生的风险,是西医治疗肝病史上重要的里程碑。但事实上,对乙肝病毒感染者而言,抗病毒治疗不是对所有患者都有效,一方面,处于免疫耐受期的个体,其体内 HBV 复制虽然活跃但无明显肝脏炎症坏死或很轻微,疾病进展缓慢或不进展,暂时不需要抗病毒治疗;另一方面,现有的抗病毒药物只能有效抑制 HBV 的复制,不能彻底清除HBV,干扰素类对转氨酶正常或轻度升高的患者疗效不理想,而NA药物随治疗时间延长发生耐药的风险明显增加。近年来中医药研究通过健脾、补肾等干预,希望打破免疫耐受现象,以便采取抗病毒治疗。目前对慢性乙肝病毒携带者的治疗已有了初步尝试,大量研究表明,中医补肾、健脾等方药有一定抑制乙肝病毒,恢复免疫功能的作用,但抗病毒的作用靶点和环节尚不十分明确 ,发挥抗病毒作用的主要成分尚不清楚 ,其抗病毒作用机制研究尚有待深入。干扰素的不良反应、NA的耐药风险一定程度上影响了患者治疗的依从性,中药在缓解干扰素所致的流感样症状、贫血、粘膜出血、白细胞下降等骨髓抑制现象,抑郁、失眠等精神系统症状,发挥了重要作用。
目前用于增强免疫力的西药种类并不多,胸腺法新疗效可靠,但易过敏、需注射给药、且花销大;免疫抑制剂因其副作用大,如骨质疏松、胃溃疡等,对于有病毒复制的重型肝炎,有诱发病毒复制风险,这些均在某种程度上限制其使用。中医从健脾、补气、温肾、活血等多方面辩证用药,可双向调节免疫,特别对自身免疫性肝病的治疗,显示了明显优势。但中药调节免疫的作用多局限于临床观察,其机制尚不明确。
目前尚无非常安全有效的西药用于抗肝纤维化治疗,中药抗肝纤维化治疗的作用明显,这是其相对西医而言明显优势。大量的实验与临床研究证实,中药是可以阻止肝纤维化发展的。活血化瘀是较早运用于抗肝纤维化的中医治法。未来肝纤维化的中医药治疗会随着医学、科学技术的发展而继续发展,对中医药预防、治疗肝纤维化的认识也会更加深入。
近年来中西医结合用于临床疗效观察的的研究较多,证实了中医药在减毒增效、改善临床症状、体征等方面有明显优势。
总之,对于慢性肝病的治疗中西医各有优势,我们在实际工作中应善于总结临床经验,密切关注医疗前沿动态,不断夯实自己的中西医理论功底,扬长避短,发挥优势,为解决患者疾苦而努力。
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